细胞死亡是最重要和普遍存在的生命现象之一。目前我们所认知的细胞死亡的两种主要方式是：细胞坏死（necrosis）和细胞凋亡（apoptosis）。长期以来，细胞坏死被认为是不被调控的，然而近些年研究表明某些细胞坏死也是一种程序性的细胞死亡，受到基因严格调控。细胞坏死参与很多重要的生理过程中，并与许多人类疾病的发生密切相关，如：肿瘤、急性胰腺炎、缺血性心脑管疾病、以及神经退行性疾病等。因此，深入研究细胞坏死的分子机制和与之相关疾病的治疗方法具有重要的科学意义和社会意义。然而，由于许多和细胞死亡相关的调控基因都存在“致命性”，而且相关信号转导通路非常复杂，目前经典生物学研究方法遇到了很大瓶颈。因此，开发出通过运用小分子探针，且具有高效、可视、可控、和定量化的化学方法来研究细胞死亡的生物作用机制和调控方法具有重要意义。
化学生物学研究部雷晓光课题组在过去的10多年内一直致力于利用化学生物学方法，特别是利用正向化学遗传学方法，与生物学家合作，针对程序性细胞死亡开展机理性研究。通过利用不同类型的小分子探针，包括天然产物探针，揭示程序性细胞死亡信号转导通路中未知的调控蛋白和分子作用机制。同时，该课题组还进一步针对与非正常细胞死亡密切相关的人类重大疾病，如：癌症、炎症等，开展转化医学与创新药物研究。这一系列深入、系统的研究工作帮助发现和阐明了多个全新的生物机制，从而推动了相关研究领域的发展，同时也开发出对于疾病治疗具有良好前景的多个候选药物分子。相关研究工作陆续发表在：Cell . 2012, 148, 213？227; J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12414？1241; Nat. Chem. Biol. 2013, 9, 84？89; Chem. Sci. 2013, 4, 1163？1167; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4996？4999; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 12111？12115; Nat. Commun.2015, 6, 6522; Cell Chem. Biol. 2016, 23, 257？266; J. Med. Chem. 2017, 60, 972-986; J. Nat. Prod. 2018, 81, 298-306; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 4115-4120.
图1. 利用活性小分子探针阐明程序性细胞死亡生物作用机制
基于在程序性细胞死亡化学生物学研究领域的系统性研究工作，雷晓光课题组应邀以“Dissecting Programmed Cell Death with Small Molecules”为题在美国化学会的《Accounts of Chemical Research》杂志上发表综述，详细总结了该系列研究工作（Acc. Chem. Res. 2020, DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00600）。雷晓光课题组博士生白英杰为此综述的第一作者，林晓骏博士为第二作者，雷晓光教授为通讯作者。
