拓扑在数学上指图形在连续形变中所保持不变的空间性质，在化学领域则被用来描述分子在不断裂化学键的前提下保有的原子间和链段间的连接关系和空间关系。在高分子中，拓扑结构常常是调控高分子物理性能与功能的重要参数。在生命体系中，由于受到其生物合成机制的限制，新生蛋白质的主链拓扑结构均为线性结构。然而，从自然界中存在的少数非线性拓扑蛋白质（如套索蛋白、打结蛋白以及索烃蛋白等）的例子中，人们发现拓扑结构可赋予蛋白质额外的稳定性和生物功能，因此拓扑调控可成为蛋白质工程的一种新的策略。目前，人工设计的拓扑蛋白质结构仍然较少，其合成方法单一，亟需发展新的合成方法，以适应更多样、更复杂的拓扑结构的制备。

        近期，化学生物学研究部的张文彬课题组发展了一种“活性模板”合成方法，可一步在胞外或胞内实现蛋白质异质索烃的高效制备。“活性模板”的概念最早见于小分子机械互锁结构的制备。其主要利用金属离子预组装各反应组分并进而催化形成共价键，从而固定其机械互锁结构。该研究借鉴了这个方法，通过重新设计SpyTag-SpyCatcher复合物中三个片段（SpyTag/BDTag/SpyStapler）之间的连接关系，在三维空间中人为引入链缠结，从而开发了与生理条件兼容的可用于合成蛋白质异质索烃的 “活性模板”方法（图1）,在细胞外或细胞内都实现蛋白质异质索烃的简单模块化合成。后期测试亦表明该种索烃化方式不会影响到蛋白质的三维结构，而且相对于线性结构和环状结构，索烃结构表现出更好的耐蛋白酶水解能力、耐加热变性以及耐机械变性的能力。这意味着蛋白质异质索烃结构在工业酶工程和蛋白质药物中具有一定的潜在应用价值。另外，该方法也展现出广阔的前景，不仅其效率有望利用定向进化技术得到进一步的提升，还有可能发展多种相互正交的活性模板，一步实现高级索烃的简洁制备。

         该研究近期在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.201904943）。北京大学化学与分子工程学院博士生达晓娣为该论文第一作者，张文彬研究员为论文通讯作者。该工作得到国家自然科学基金和北京大学医学交叉研究种子基金的支持。

图1. 蛋白质异质索烃的“活性模板”合成方法